721 :: 722 :: 723 :: 724 :: 725 :: 726 :: 727 :: Содержание

ОНКОГЕНЕЗ

Опухоли представляют собой группу генных болезней, характеризующихся неконтролируемой клеточной пролиферацией. По способности к распространению в организме их делят на 2 группы:

Описано более 100 различных видов рака, хотя 5 из них дают более 50% от всех диагностируемых случаев заболевания. Это - рак лёгкого, молочной железы, толстой и прямой кишки, простаты, матки и яичников (рис. 16-1).

Опухоли классифицируют также в зависимости от тканей и типов клеток, из которых они возникли:

После заболеваний ССС рак как причина смертности населения занимает второе место. У человека наиболее изученными причинами рака являются радиация, химические канцерогены и вирусы.

Исследования вирусов как возможной причины онкологических болезней привели к созданию онкогенной теории, которая позволила дать объяснение механизму, с помощью которого различные агенты вызывают превращение нормальной клетки в опухолевую.

I. ФИЗИЧЕСКИЕ, ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ

Около 80% случаев рака у людей - результат воздействия факторов окружающей среды, под которыми понимают стиль жизни, пищевые продукты, заболевания, увеличивающие риск развития опухолей, и наследственные изменения в геноме.

721

Рис. 16-1. Смертность от разных видов рака среди мужчин и женщин.

Рис. 16-1. Смертность от разных видов рака среди мужчин и женщин.

Агенты, стимулирующие возникновение опухолей (канцерогены), можно разделить на три большие группы: излучения, химические соединения и вирусы.

А. Излучения

Установлено, что УФО, х- и γ-лучи оказывают мутагенное и канцерогенное действие. Они повреждают ДНК несколькими способами. Под воздействием излучений из полинуклеотидных цепей могут удаляться азотистые основания и образовываться апуринизированные или апиримидинизированные участки, могут появляться одно- и двухцепочечные разрывы или сшивки. УФО вызывает образование тиминовых димеров (см. раздел 4). Наряду с прямым воздействием х- и γ-излучения индуцируют образование в тканях свободных радикалов (О22-, ОН-, ОН•, О2 и др.), воздействие которых на ДНК и другие макромолекулы повреждает генетический аппарат и нарушает матричный синтез в клетке.

Так, в Австралии и Новой Зеландии, где высока интенсивность УФО солнечных лучей, у части населения возникают карциномы и меланомы. Отмечено увеличение случаев заболевания лейкозами у жителей Японии после взрыва на их территории атомных бомб. Учащение случаев рака лёгких наблюдают у шахтёров, работающих с радиоактивными рудами.

Б. Химический канцерогенез

Канцерогенным действием обладает огромное количество различных по химическому строению веществ, основные группы которых представлены в табл. 16-1.

В печени большинство из этих веществ проканцерогены - соединения, не взаимодействующие с генетическим аппаратом клеток. После дополнительной метаболической модификации они превращаются в канцерогены, способные реагировать с молекулами нуклеиновых кислот и белков, нарушать работу регуляторных механизмов клеток и вызывать рост опухолей. Трансформация клеток под действием канцерогенов получила название химического канцерогенеза.

Установлено, что ферменты детоксикации, участвующие в метаболизме проканцерогенов, обнаруживают поразительный полиморфизм. Отдельные изоформы этих белков имеют низкую активность. У индивидуумов с такими вариантами ферментов проканцерогены медленнее подвергаются метаболическим превращениям и выводятся из организма, не успевая превратиться в

722

Таблица 16-1. Основные химические канцерогены

Группы веществ Представители групп
Полициклические ароматические углеводороды Бензопирен, диметилбензантрацен
Ароматические амины 2-Ацетиламинофлуорен, К-метил-4-аминоазобензол
Нитрозамины Диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин
Алкилирующие агенты Циклофосфамид, диэтилстильбэстрол
Природные вещества Дактиномицин, афлатоксин B1
Неорганические вещества Хром, бериллий, асбест, свинец, кадмий

активные канцерогены. С этим явлением связаны разная чувствительность людей к канцерогенам табачного дыма и предрасположенность курильщиков к раку лёгкого.

В покоящихся клетках ДНК двухспиральна, и азотистые основания защищены от воздействия повреждающих агентов. Однако в ходе репликации полинуклеотидные цепи очень чувствительны к канцерогенам, и клетки, получившие повреждения, могут иметь разную судьбу (рис. 16-2).

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) входят в состав продуктов неполного сгорания каменного угля и нефти, продуктов пиролиза масел и веществ, найденных в жжёном мясе, а также образуются при курении табака. Они могут связываться с пуриновыми основаниями (особенно гуанином) только после ферментативной активации монооксигеназами (см. раздел 12), работающими при участии различных изоформ цитохрома Р450. Эти ферменты катализируют образование эпоксидов, которые превращаются в диолы с помощью эпоксидгидролазы. Первичные или вторичные эпоксиды, обладая высокой реакционной способностью, могут взаимодействовать с нуклеофильными группами в молекуле ДНК (рис. 16-3).

ПАУ стали первыми соединениями, канцерогенность которых была доказана экспериментально в начале XX века, когда из каменноугольной смолы были выделены бензантрацен, бензо(а)-пирен, 7,12-диметилбензантрацен и другие соединения, содержащие конденсированные ароматические кольца. Наблюдения, связывающие контакты людей с определёнными веществами, и развитие рака были описаны значительно раньше. Так, ещё в 1775 г. появилось сообщение о том, что у трубочистов Лондона особенно часто встречается рак мошонки, и было сделано предположение о том, что это объясняется их постоянным контактом с каменноугольной смолой и сажей. Почти в то же время была обнаружена взаимосвязь между употреблением нюхательного табака и раком носа, курением и раком губ или лёгких.

Ароматические амины. К ароматическим аминам относят вещества, использующиеся в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности. Контакт с ними приводит к развитию у рабочих, занятых в указанных производствах, рака мочевого пузыря. Одним из представителей этой группы является 2-нафтиламин, химическая модификация которого происходит главным образом в печени (рис. 16-4).

Канцероген 2-амино-1-нафтол образуется в ходе гидроксилирования 2-нафтиламина. Однако в печени он быстро взаимодействует с ФАФС,

Норма Рис. 16-2. Последствия повреждения ДНК клетки канцерогенами.

Рис. 16-2. Последствия повреждения ДНК клетки канцерогенами.

723

Рис. 16-3. Образование канцерогенов из ПАУ под действием ферментов детоксикации ксенобиотиков. А и Б - два разных метаболических пути, по которым может превращаться бензо(а)пирен. Путь Б приводит к образованию нереакционно-способного продукта, а путь А превращает бензо(а)пирен в канцероген, способный связываться с остатками гуанина и аденина в молекуле ДНК.

Рис. 16-3. Образование канцерогенов из ПАУ под действием ферментов детоксикации ксенобиотиков. А и Б - два разных метаболических пути, по которым может превращаться бензо(а)пирен. Путь Б приводит к образованию нереакционно-способного продукта, а путь А превращает бензо(а)пирен в канцероген, способный связываться с остатками гуанина и аденина в молекуле ДНК.

превращаясь в нейтральный продукт, который выводится с мочой. В мочевом пузыре часть конъюгатов расщепляется гидролазами, присутствующими в незначительных количествах в моче. Вновь образуется 2-амино-1-нафтол - канцероген, который при повторяющихся контактах человека с нафтиламином вызывает развитие рака мочевого пузыря.

Нитрозамины появляются в организме в результате взаимодействия вторичных алифатических аминов с нитритами. Вторичные амины и нитриты являются постоянными компонентами пищи, поэтому нитрозамины синтезируются при запекании мяса, рыбы. Одно время нитриты широко применялись как консерванты мяса и рыбы, образуются они также в зелёных растениях.

Метаболизм нитрозаминов микросомальной системой окисления приводит к образованию иона метилдиазония, который способен метилировать ДНК клеток, индуцируя возникновение злокачественных опухолей лёгких, желудка, пищевода, печени и почек (рис. 16-5).

Основным продуктом взаимодействия нитрозаминов с ДНК клетки является N7-метилгуанин-ДНК, но наибольшей канцерогенностью обладает минорный продукт этого взаимодействия - О6-метилированный гуанин-ДНК.

Алкилирующие и ацилируюшие агенты, взаимодействуя с нуклеофильными амино- и гидроксильными группами ДНК, могут повреждать структуру генов и индуцировать образование опухолей. Такие соединения, как винилхлорид, используемый в производстве пластмасс и упаковочных

724

Рис. 16-4. Метаболизм 2-нафтиламина.

Рис. 16-4. Метаболизм 2-нафтиламина.

Рис. 16-5. Метилирование ДНК продуктами метаболизма нитрозаминов: диметилнитрозамина и N-метилнитрозомочевины.

Рис. 16-5. Метилирование ДНК продуктами метаболизма нитрозаминов: диметилнитрозамина и N-метилнитрозомочевины.

725

материалов, некоторые лекарства, применяемые в лечении опухолей или как иммуносупрессоры (циклофосфамид, бисульфан, диэтилстильбэстрол), можно рассматривать как факторы риска. Лекарственные препараты этой группы соединений способны вызывать вторичные опухоли у небольшого процента больных.

В. ДНК- и РНК-содержащие вирусы

Данные о роли вирусов в развитии опухолей были получены в начале XX столетия. Так, в 1908 г. лейкоз у кур удалось вызвать под действием бесклеточного экстракта из опухолевых клеток, а в 1910 г. Р. Раус описал первый онкогенный вирус, способный инициировать саркому у кур. В 1968 г. российским учёным Л.А. Зильбером была сформулирована вирусно-генетическая теория возникновения опухолей под действием онкогенных вирусов. Хотя вирусный канцерогенез первоначально был описан только у птиц и животных, но в последнее время получены данные об участии вирусов в развитии некоторых опухолей у человека. Так, ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр вызывает развитие лимфомы Бёркитта, ДНК вируса папилломы - развитие рака кожи и гениталий, РНК-содержащий вирус иммунодефицита человека - возникновение сарком.

ДНК-содержащие вирусы частично, а иногда полностью встраиваются в клеточный геном человека, экспрессируют вирусные гены, в результате чего образующиеся в ядре белки нарушают регуляцию клеточного цикла. К ДНК-содержащим онковирусам, помимо упомянутых выше, относят вирус герпеса, аденовирус, па-повавирус, вирус ветряной оспы. Как правило, эти вирусы вызывают инфекционные болезни и лишь в одном из миллиона случаев - злокачественную трансформацию. С другой стороны, ДНК-содержащий вирус гепатита В является причиной рака печени, от которого в мире умирает ежегодно около 500 000 человек. При этом инфицирование пациентов происходит, как правило, за 20-25 лет до возникновения опухоли.

РНК-содержащие вирусы, попадая в клетки человека, синтезируют ДНК с помощью обратной транскриптазы и частично или полностью включают её в геном эукариотов в виде провируса (латентного вируса).

В 1976 г. с помощью техники рекомбинантных ДНК для вируса саркомы Рауса была рас-

Рис. 16-6. Структура генома вируса саркомы Рауса. LTR-длинные концевые повторы (от англ, long terminal repeats),содержащие промоторы, к которым присоединяется РНК-полимераза; gag, pol, env- гены, кодирующие вирусные белки; src- ген, кодирующий тирозиновую протеинкиназу (тир-ПК) с молекулярной массой 60 кД (ррбО), которая вызывает нарушение контактного торможения (прекращения деления клеток при возникновении физического контакта между ними) и трансформацию клеток. Обратная транскриптаза - фермент, который синтезирует ДНК на матрице РНК. Благодаря активности этого фермента генетический материал вируса в клетках хозяина превращается в двухцепочечную кольцевую ДНК и может включаться в геном человека.

Рис. 16-6. Структура генома вируса саркомы Рауса. LTR-длинные концевые повторы (от англ, long terminal repeats),содержащие промоторы, к которым присоединяется РНК-полимераза; gag, pol, env - гены, кодирующие вирусные белки; src - ген, кодирующий тирозиновую протеинкиназу (тир-ПК) с молекулярной массой 60 кД (ррбО), которая вызывает нарушение контактного торможения (прекращения деления клеток при возникновении физического контакта между ними) и трансформацию клеток. Обратная транскриптаза - фермент, который синтезирует ДНК на матрице РНК. Благодаря активности этого фермента генетический материал вируса в клетках хозяина превращается в двухцепочечную кольцевую ДНК и может включаться в геном человека.

726

шифрована структура генома (рис. 16-6). Наряду с тремя обычно встречающимися у всех вирусов генами был обнаружен ген, ответственный за злокачественную трансформацию. Он назван src-онкогеном, так как выделен из клеток саркомы. Показано, что, когда src-ген встраивается в геном нормальных клеток, растущих в культуре, то они теряют способность к контактному торможению и приобретают все свойства трансформированных клеток.

Г. Наследственная предрасположенность

Наследственные изменения в геноме играют важную роль в канцерогенезе. Так, у детей предрасположенность к ретинобластоме (злокачественная опухоль сетчатки глаза) наследуется как аутосомно-доминантный признак, и примерно 40% случаев заболевания имеют семейный характер. Также наследуется предрасположенность к множественному полипозу толстой кишки, и практически во всех случаях в зрелом возрасте у пациентов образуются аденокарциномы.

Нестабильность хромосомной ДНК может быть связана с дефектом ферментов репарации. Это нарушение встречается у пациентов с пигментной ксеродермой, которая часто сопровождается развитием карциномы кожи на участках, подверженных действию УФО.

727

721 :: 722 :: 723 :: 724 :: 725 :: 726 :: 727 :: Содержание

Формирование правильной осанки у детей дошкольного возраста курсовая работа, Ранитидин инструкция по применению изжога, Пуш-ап средство для увеличения груди комментарии, Много лет шишка после укола, Скачать песню артур картон печень пацана пародия на ярмак сердце, Ключ храбрые гномы назад за сокровищами, Победила гепатит пусть говорят, Магия заговор от боли в пояснице, Препарат фезам полное описание склероз сосудов и гипертонии, Кандиломы в желудке, Артериальная гиперплазия признаки